L’ “altra rivoluzione” nella prevenzione dell’ictus

Melissano G., Chiesa R

European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2009

In passato, diversi studi clinici ben noti, hanno dimostrato i potenziali benefici dell’endarterectomia carotidea rispetto al miglior trattamento medico, per gruppi selezionati di pazienti con ateroma carotideo. I risultati di questi studi sono ancora citati per stabilire lo standard di trattamento anche oggi dopo significative modifiche nel workup diagnostico, dopo miglioramenti nell’assistenza anestesiologica e chirurgica e dopo la rivoluzione dello stenting dell’arteria carotidea. Negli ultimi anni, tuttavia, ha avuto luogo un’altra rivoluzione, forse uno dei progressi più importanti nella prevenzione dell’ictus dall’introduzione dei farmaci antiaggreganti piastrinici e per il controllo della pressione. Ci sono infatti molti studi in letteratura sul contributo dei lipidi al rischio di ictus, ma mancano ancora prove conclusive. Ciò è dovuto, almeno in parte, al disegno della maggior parte di questi studi che non considerano l’eterogeneità degli ictus e indagano solo il colesterolo totale. Per esempio, lo studio osservazionale PSC che ha seguito 450 000 soggetti per 16 anni, non è riuscito a trovare un’associazione tra colesterolo e rischio di ictus, ma va notato che sono stati valutati solo il colesterolo totale e solo gli ictus fatali, indipendentemente dall’eziologia (ischemica/emorragica); in realtà probabilmente solo il 20% degli ictus sono immediatamente fatali e i pazienti con ictus non fatali hanno maggiori probabilità di morire in seguito per infarto miocardico che per un altro ictus. D’altra parte, nello studio MRFIT (oltre 350000 uomini studiati), che comprendeva l’analisi dei sottotipi di ictus, è stata trovata una chiara relazione tra il colesterolo sierico e il rischio di ictus ischemico. Nello studio basato sulla popolazione Hisayama (2351 soggetti seguiti per 19 anni) gli ictus aterotrombotici e lacunari erano significativamente aumentati con l’aumento dei livelli di colesterolo LDL. In recenti revisioni sistematiche, il colesterolo HDL è stato associato inversamente al rischio di ictus e sono state trovate prove di un’associazione positiva tra i livelli di trigliceridi e l’ictus. Amarenco e Labreuche hanno pubblicato recentemente su ”Lancet Neurology” un’interessante meta-analisi sulle statine per la prevenzione dell’ictus che ha incluso oltre 165.000 individui ad alto rischio raggruppati da 24 studi randomizzati con almeno 1000 pazienti ciascuno. Gli studi originali sono stati pubblicati tra il 1994 e il 2009; comprendevano le principali statine come ”atorvastatina”, ”lovastatina”, ”pravastatina”, ”rosuvastatina” e ”simvastatina”, in combinazione con altre strategie preventive. I più recenti studi JUPITER e SEARCH sono stati inclusi in questo studio. La meta-analisi ha mostrato una riduzione del 18% di tutti gli ictus nei pazienti randomizzati alle statine. Ha anche mostrato che ogni diminuzione di 1 mmol/L (39 mg/dL) nel colesterolo LDL equivale a una riduzione del rischio relativo di ictus del 21,1% (95% CI 6.3e33.5, p Z 0.009). Nella prevenzione secondaria dell’ictus non cardioembolico, la riduzione intensa del colesterolo LDL da parte delle statine ha anche ridotto significativamente il rischio di ictus ricorrente (rischio relativo 0.84, 0.71e0.99, p Z 0.03) ed eventi cardiovascolari maggiori (0.80, 0.69e0.92, p Z 0.002). Più bassa è la concentrazione di colesterolo LDL, maggiore è la riduzione del rischio sia per la prevenzione primaria che secondaria dell’ictus. D’altra parte l’incidenza di ictus fatale è stata ridotta del 13% (da -3 a 27, p Z 0,10), e questo non ha raggiunto la significatività statistica. Le statine hanno mostrato un buon profilo di sicurezza generale: l’incidenza di ictus emorragico non è aumentata (RR 1.03, 95% CI 0.75e1.41, p Z 0.88;), senza evidenza di eterogeneità tra gli studi, e solo due studi (HPS, SPARCL) di prevenzione secondaria dell’ictus hanno suggerito un aumento dell’incidenza di ictus emorragico. A causa dei risultati di questi due studi, tuttavia, è stata raccomandata cautela nel considerare la terapia con statine in pazienti con precedente emorragia cerebrale. Un altro studio basato sulla popolazione è stato condotto in Giappone su 30 802 uomini e 60 417 donne, di età compresa tra i 40 e i 79 anni, senza storia di ictus o malattia coronarica; hanno completato un’indagine di base circa i fattori di rischio nel 1993 e fino al 2003 è stata effettuata la sorveglianza della mortalità. Le persone con colesterolo LDL >= 140 mg/dL avevano la metà del rischio aggiustato per sesso ed età di morte a causa di emorragia intra-parenchimale di quelle con colesterolo LDL <80 mg/dL. LB Goldstein ha affrontato la complessa relazione tra colesterolo ed emorragia cerebrale in un interessante editoriale pubblicato nello stesso numero recente di Circulation. Nonostante la fragile evidenza della relazione tra colesterolo e rischio di ictus, diversi studi precedenti, oltre alla meta-analisi recentemente aggiornata di Amarenco, hanno dimostrato che una riduzione del colesterolo con le statine è correlata a una diminuzione dell’incidenza di ictus in gruppi selezionati di pazienti. Inoltre, le statine rallentano la progressione dell’aterosclerosi carotidea, riducono l’infiammazione e la disfunzione endoteliale e, riducendo l’incidenza dell’infarto miocardico, diminuiscono il rischio di eventi trombo-embolici cerebrali.La ”stabilizzazione della placca carotidea” non sono affatto parole senza significato, un recente studio pubblicato su questo Journal ha dimostrato che la terapia aggressiva di riduzione dei lipidi con atorvastatina somministrata per 6 mesi in pazienti con stenosi dell’arteria carotidea >40% ma senza indicazione di intervento, ha migliorato l’ecogenicità della placca carotidea quantificata dal punteggio Gray-Scale Median (GSM) che è stato precedentemente associato alla vulnerabilità della placca. Nella maggior parte degli studi sulle statine, c’è molta enfasi sull’esito dei soli eventi coronarici maggiori; quindi i benefici complessivi della terapia con statine sono spesso sottostimati. In particolare è stato ora dimostrato inequivocabilmente che le statine riducono il rischio non solo di eventi coronarici ma anche di ictus in un’ampia gamma di soggetti (comprese le donne).Fare in modo che i pazienti ad alto rischio di qualsiasi tipo di evento vascolare occlusivo maggiore raggiungano e mantengano una riduzione significativa del colesterolo LDL produrrebbe probabilmente grandi vantaggi clinici e di salute pubblica. L’aumento delle concentrazioni di colesterolo HDL e la riduzione delle concentrazioni di trigliceridi possono anche avere un ruolo nella prevenzione dell’ictus e meritano ulteriori indagini.
Siamo tutti consapevoli che le linee guida per l’indicazione del trattamento per i pazienti con ateroma carotideo si basano ancora in gran parte su studi effettuati quando 1) l’ecografia non era molto affidabile e non poteva offrire un’analisi accurata della placca, 2) la chirurgia era ancora gravata da tassi di mortalità e morbilità che oggi sarebbero considerati inaccettabili nella maggior parte delle istituzioni, 3) lo stenting carotideo non esisteva. In questo momento però non possiamo ignorare l'”altra” rivoluzione nella prevenzione dell’ictus: il ruolo chiave delle statine nella gestione dei lipidi.

10.1016/j.ejvs.2009.04.016